A sua origem remonta a 1309 quando a Rainha Santa Isabel constrói neste lugar, outrora afastado da Vila, uma gafaria ou leprosaria com uma capela dedicada a São Vicente.

Contudo, a configuração que ainda hoje apresenta resulta em grande parte das obras sofridas ao longo do século XVI, após a integração dos seus bens na Santa Casa da Misericórdia de Óbidos, então fundada: nave única e capela-mor coberta por abóbada de nervuras ogivais, ostentando no fecho central a Cruz de Cristo. A comunicação entre a igreja e a gafaria seria feita através de uma galilé, cujos arcos se detectam no interior. Em meados do mesmo século, sob o reinado de D. João III, novas obras são realizadas. De facto, sabe-se que entre 1530 e 1550 a nave é ampliada, fechando-se a galilé, e no exterior são colocados contrafortes e um novo portal de gosto clássico. É ainda instalado um retábulo da oficina de Garcia Fernandes de cerca de 1540-1550, composto por sete tábuas com cenas do Martírio de São Vicente, hoje no Museu Municipal.

Em 1636 transita para esta igreja a sede da paróquia de São João Baptista do Mocharro, até aí sediada na igreja do mesmo nome localizada fora das muralhas, facto que terá dado origem a novos trabalhos de remodelação, como a pintura da abóbada da capela-mor com motivos de brutesco policromos. O terramoto de 1755 terá afectado também o templo, correspondendo a esse período a torre sineira e o actual retábulo da capela-mor, de talha rococó com uma tela representando São João Baptista.

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